原料药生产的空调净化系统的探讨

原料药（又称医药中间体，API）生产的特点是工艺过程长，反应步骤多，涉及物料符性差异大。在原料药生产中，大量用到易燃易爆的有机溶剂，同时有些原料、中间体和成品又具有一定的毒性、腐蚀性、挥发性、刺激性等，因此原料药生产的工艺控制水平直接影响到了生产环境的控制。生产过程中采用密闭工艺和屏障/隔离/限制等措施，可大大降低环境控制的要求，反之，将大大增加HVAC系统的成本，用于将生产环境控制在可接受的水平。
一、生产环境净化要求
（一）非无菌原料药
中国GMP“附录2原料药”规定非无菌原料药精制、干燥、包装等生产操作的暴露环境应按照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适宜的微生物监控措施。
（二）无菌原料药
采用非隔离器的传统无菌生产工艺(未采用*密闭系统)生产的非最终灭菌的无菌原料药各种操作的生产级别划分示例，但不是必须或wei一的要求。
1、B级背景下的*或隔离器内进行的操作
①无菌原料药暴露的环境，如出箱、分装、取样，压盖、加晶种、多组分混合(开桶，上料)等。
②接触无菌原料药的内包材或其它物品灭菌后的暴露环境，包括其转运过程，因此常常会用到可移动的层流。
③无菌连接。
④未密封的无菌产品或灭菌后可能接触产品、内包材/接触产品的设备内表面物品的转运、储存环境，除非在*密闭的条件下，产品和物品不能保存在B级环境下。
2、B级区
采用传统无菌工艺(非隔离器/*密闭系统工艺)生产的非最终灭菌的无菌原料药在密封系统下进行的无菌结晶、过能、洗涤、干燥、混粉等操作的背景环境。
3、D/C级下的局部层流(推荐但非必须)
①无菌原料药内包材或其它需灭菌后进人无菌室的物品，如接触无菌原料药的物品灭菌前精洗后的暴露环境。
②B级区下使用的无菌服清洗后的净化与整理环境；待灭菌的接触无菌产品的设备灭菌前的最终清洗后灭菌前的暴露环境。
4、C级区
①无菌原料药配料的环境。
②从D级到B级区的缓冲。
③低风险可最终灭菌的无菌原料药的分装。
5、D级区
①从一般区到C级的缓冲(非必须)。
②无菌隔离器的背景环境。
③无菌服的清洗、内包材等器具、用具的清洗环境等。
（三）特殊工艺操作
某些特殊的工艺操作，如原料或中同体的称量和配制，其产生的粉尘或气体可能会产生交叉污染，同时会对操作人员产生风险。当这些产品及其组分暴露在房间中时，可通过将房间气流从操作员一侧吹向产品一侧以降低对人员的影响，但此时产品会受到污染威胁。为此有必要向操作者提供特殊的防护工作服，或设置工作站，使得产品和操作员之间不会通过气流方式互相接触。
空气过滤必须满足产品要求。一些最终产品的分装必须在设有高效过滤器的单向流柜中进行，在这样的操作柜中，气流向下越过操作者和产品，离开工作站，朝房间后部流动。必须对操作中潜在的交叉污染进行评估并采用密闭的分配操作，以降低物料受保护的等级。
如果房间空气用于干燥或冷却暴露的产品，该房间应被视为生产设施的一部分必须和其它一些有产品暴露的房间一样，确定关键的控制参数。非水性产品(含有溶剂)的敞开干操方式会增加人员暴露于危害环境中的风险，同时这种干燥方式也会使生产环境受到影响(溶剂蒸气会散发到空间)。采用屏障或隔离装置，例如手套箱或手套袋等，可以减少工艺所暴露的环境，并且还能大大减小HVAC系统的规模和成本。对于需要三级保护的高危险产品而言，当进行一系列操作比如从烘箱向桶或粉碎机装卸料时，所处的房间必须是洁净的且与相邻房间保持负压。如上述产品及其操作采用密闭工艺，产品不会暴露，则生产环境的HVAC系统可按一级保护等级进行设计，同时工作者的个人保护装备需求也可减少。在采用屏障或隔离操作技术时，也要考虑到密封隔离系统失灵的风险，并有相应的应急措施。
二、穿越不同级别前的处理
1、一般区进出B级区
从一般区进人B级区的人流物流通道可设有D-C-B的洁净级别梯度，这种情况下人流物流通道上的D/C、C/B级的房间之间不需要另外再设缓冲间，因较低级别本身已经是较高级别的缓冲间。大宗无菌原料药从无菌区传出可通过传递窗(B/C或B/D) 进行，也可有单独的物料传出通道。传递窗或消毒室应具备互锁功能。考虑到人的污染风险最大，故无菌原料药的人流设计最好能进、出通道分开。
2、B级区进入*区
设备、工具、物品或操作员工的手从B级区进入*区前，应先用消毒剂对物品外表面或手套进行消毒。
3、物品转运
无菌原料药、接触无菌原料药的内包材或其他物品灭菌后的转运过程，不能采用密闭容器的，常常会用到可移动的层流车和灭菌器或其它层流进行有效对接，以保证其始终在*保护下，尽量防止出现未密封的情况下需要层流保护的灭菌后物品从*到B级，再从B级到*的情况。
三、洁净车间参数的控制
洁净区(室)参数会对产品和物料产生影响，这些参数包括温度、湿度和悬浮粒子。房间压差也是一个重要参数，它被用来维持两个空间之间的气流方向，避免悬浮粒子的污染，有时也可采用气锁来对污染物进行充分的隔离。而微生物对于某些医药中间体而言也是一个重要的指标。如果洁净室需要最小量的空气来维持房间的洁净度，那么房间送风量也是一个重要的参数。
1、温度
对于开放式和封闭式的操作，房间温度是关键参数。大多数的中间体和/或原料药组分、产品、物料和工艺都能承受较大的温度范围。然而，随着暴露时间的增加，温度范围可能减小。
比如，在典型的取样操作过程中，较大工艺罐中所含的物料温度不会有可察觉的变化。如果产品或物料需要储存或暴露相当长的一段时间(例如从烘箱中取出后进行粉碎的过程)，那么房间温度和湿度对于中间体/原料药的影响可能是重大的。如果房间温度是关键的参数。那么房间温度的监控、记录和报警系统必须调试并验证。控制温度的系统必须经过调试，而且需要在房间中标定高温点和低温点的位置。如果房间温度不是产品的重要参数，那么通常控制房间温度是用来保证房间内人员的舒适度。一般对于穿着标准工作服的人员，舒适的温度条件是20～25C，对干穿着有特别包覆工作服的人员，适宜的温度是18～26C。
2、相对湿度
房间相对湿度、露点或绝对含湿量会影响暴露在环境中的中间体或产品。这些中间体或产品对空气湿度很敏感。相对湿度对于含水产品的影响可以忽略，但液态产品在低湿房间内经过一段时间会失掉水分。通常对暴露在环境中的湿度敏感产品要求相对湿度控制在30%～50%，但是对于一些有特别低湿度要求的产品，房间的湿度参数会更低。
如果房间相对湿度、露点或绝对含湿量是关键参数，那么监控、记录和报警房间湿度、露点或绝对含湿量这些参数的系统必须调试并验证。控制湿度、露点和水分的系统也必须调试。如果房间相对湿度不是重要参数，那么相对湿度的控制只要确保房间内人员的舒适和安全即可。一般的舒适条件是对于穿着标准工作服的人员，相对湿度为30%～60%；对于穿着有特别包覆工作服的人员，相对湿度为30%～50%。相对湿度控制系统必须经过调试合格。由于蒸汽能抑制微生物的生长，因而被推荐用于加湿。
3、悬浮粒子
悬浮粒子必须得到控制，以防止来自室内外设施的污染和交叉污染。在空气处理系统中，必须对过速设备进行评估，以确保对室外颗粒具有足够的过滤作用。在循环系统中，也必须评估空气过滤设备，防止室内常规颗粒和产品间的交叉污染。如果同一个场合有多个品种生产，为了避免和降低交叉污垫，必须对HVAC系统进行风险评估，以确定是否可以利用回风。
空气洁净度的要求取决于最终的产品剂型。如果最后的原料药暴露在房间中，那么房间悬浮粒子的级别必须和下一个生产步骤中暴露的产品所要求的生产场所的级别相一致。对于原料药生产来说，必须根据工艺过程和物料特性，通过风险评估来确定产品的保护等级。保护等级一旦确定，那么相应的环境条件，包括房间空气质量、房间装修标准、可清洁性、进入/离开程序、控制和隔离措施等也就得到了确定。
国际制药工程协会(ISPE)将原料药生产划分为三个保护等级：
①一级保护：普通；
②二级保护：防护；
③三级保护：控制。
一级保护适用于封闭的工艺过程，原料、中间体和产品本身不会散发到环境中，同时外界的污染物也不会进入整个生产过程。整个工厂/车间处于良好的运行状态，设备、阀门、管道、仪表运行正常。在这种情况下，生产过程和产品本身对环境没有特殊要求。
二级和三级保护等级的空气过滤系统主要是用来保护产品的，因此系统需要经过调试和验证。
4、房间相对压力
不同区域之间流动的风速、风量或风向，能起到防止悬浮粒子污染和产品交叉污染的作用。送风量和回风量的差异决定了进出区域的风量和风向。确定正确的送风量和回风量，监控这些风量的稳定性，可用于确保满足房间相对压力。
房间相对压力的变化和缝隙(门底、墙孔等)数量有关，并且会影响区域之间的风速、风量和风向。房间相对压力可用于防止悬浮粒子在区域之间的迁移，保护设施不受外部非控制区域的污染。因此HVAC系统设计可将房间相对压力作为关键的参数来测量和监控，替代风量测量和监控。
GMP规定洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间应保持适当的压差梯度(除无菌产品外，美国cGMP对一般的API生产场所没有相对压力的要求)。生产场所的门关闭情况下，不同关键区域间的房间相对压力应该被明确的定为正压或负压。一般相对压差值在5～10Pa范围内。低于5Pa难以控制，高于10Pa会增加HVAC系统和设施的成本，也不会对污染控制产生更好的作用。
5、换气次数
进出药品生产区域的风量必须基于以下要求：
①冷却
②加热
③相对湿度
④房间压力
⑤粒子控制
⑥稀释通风
⑦不良情况发生时的自净
⑧非GMP法规
这些因素通常要求每小时换气次数在5～25次（估值）之间，在某些场合，一些特殊的工艺过程会需要更多的换气次数。
四、净化措施
1、危险环境的通风
在原料药设施场所中的易燃易爆和可燃物料，对建筑物和人员都有危险。悬浮易燃物会导致十分巨大的空气处理量，增加运行成本，并使工作人员出现健康问题。悬浮物料落在衣服和皮肤上，还会增加交叉污染的概率，因此：
①含有可燃气体或者多相混合物(低于较低爆炸极限的可燃气体和灰尘的混合物)的房间空气不建议循环。
②储存或暴露有易燃物料的房间，通常采用直流风空气系统。在有易ran气体暴露的地点，建议使用局部排风。
2、空气系统
从一个工艺生产区向另一个工艺生产区域循环未经过滤或过滤不充分的空气，会增加产品污染和交叉污染的可能性。空气未经适当的过滤、局部捕捉和控制而进行循环会增加空气中颗粒物、易燃物或有毒物的浓度。当采用回风循环方式可行和经济合理时，必须评估混合回风气流发生交叉污染的潜在性。
（1）设备布置
室外空气吸入口与HVAC排风机房或工艺排风口的距离是建筑布置和设计的主要因素。排风和排风口(包括工艺系统排气)必须远离吸风口，并且尽可能高，以减小交叉污染的潜在性。当不可行时，可采用增加送排风过滤、气体洗涤或提高排风速率等方法。
由于排风会对周边环境造成污染，因此必须对其进行处理。通过良好的工程化、排风源头的控制、屏障隔离和就地排风罩的使用、封闭的工艺操作等，可以降低和减少受污染的排风量，并获得生命周期成本优势。
如果生产多种产品，必须进行风险评估，使交叉污染的潜在性最小化，来决定是否允许使用循环送风。
（2）空气系统的运行
在非工艺生产期间时，以下情况应该考虑减少或关闭空气系统：
①对于厂区的其它部分，不会对压力造成不良的影响。
②不影响交叉污染。
③不影响该区域或其它区域产品的关键参数。
④当HVAC系统关闭时，服务的区域不会有溶剂蒸气或其它有害物质的释放。
⑤考虑到了cGMP和安全的风险。
3、风道系统
当不同房间压力关系确定，风道长时间承压，会增加泄漏，应该在耗资加固管道系统及由此节约的能耗两者之间进行比较和评估。如房间压力是关键参数，应采用牢固密封，并对风管进行压力测试。
（1）风道系统的基本要求
①送风管材料很多，但其清洁方法不能破坏内外表面。
②油漆过的风管表面不能位于暴露的产品附近；耐腐蚀的风管段应该带管内的湿度调节器，减小由空气污染引起的腐蚀。
③去湿盘管必须有防腐蚀集水盘，且排水良好，减少对产品腐蚀、霉菌或细菌对中间体和/或APIs的影响。
④在有送回风管服务的产品区域，应该避免采用可渗入的或纤维状的风管内衬和消声器，因为它们可能成为微生物的生长区并产生颗粒。如果要求使用消声器，它们必须易清洁易安装，采用不可渗入、不易破碎的材料。
（2）风道系统的安装
在初次安装中，风道系统必须洁净安装或在线清洁。如果有充分的过滤保护，送风管的进一步定期清洁通常并不要求。但必须有充足的检修通道，保证风管的洁净度能够被定期评估。风道系统应设计除尘系统，且除尘系统还必须在系统失效时防止对产品及其生产区系统的污染。例如，当除尘系统支管直接连接至设备时，连接支管的设计必须考虑到当除尘系统失效时，除尘系统内的粉尘不会直接回流至工艺设备内。风管的布置必须防止冷凝液体反流至工艺设备中。风管外部应该考虑保温，使冷凝液量最小。
（3）危险环境的排风
有毒或高危害化合物等有害生产区域的排风必须考虑过滤。此时过滤器应该尽量靠近操作区，最好位于房间内，这样能防止危害物随排风管扩散。对过滤器的更换维护程序必须经过确认，以免危及环境或对操作人员产生危害。
五、典型HVAC系统
下面三个图分别表示了三种不同的HVAC系统配置示意图，三个典型的示例图中，每个生产区域都送人空气以防止生产场所中的粒子的集聚和烟雾的排放，同时送风也要考虑到对产品质量的影响。在某些情况下，对于一些暴露产品的操作，还需设置前室以给子适当的保护。
1、直流式集中空调系统

此图所示为一个室外空气的中央AHU系统，它可用于单一产品和多产品的设施。此配置提供了一个高等级的防止交叉污染的可能性。因为空气不循环，直流式集中空调系统对过滤的要求较少，所以通常可以用低效率的过滤器，但是通常运行成本是最高的，安装成本中等。
2、集中回风空调系统

此图所示为一个利用回风的中央空调系统，它适合于单一产品的生产设施。然而，如果可以提供适当的过滤措施以防止产品通过气流循环而产生交叉污染，则该系统也可用于多产品的生产。
由于采用了回风，因此新风量减少了，这样也减弱了通过新风来处理房间空气稀释的能力。此时必须注意回风中可燃气体的含量。解决的方法之一是将可燃气体探测器放置于HVAC风管系统中，或设置在可燃气体集中暴露的区域。根据可燃气体探测器检测结果，判断回风是否需要直接排放。另一种方法是将可能有可燃气体产生的生产区域的空气全部排放至室外，而不利用回风。有些国家的建筑防火规范明确规定含有可燃气体的生产区域的空气不能采用回风，必须强制排放，此时用到此类物质的所有生产区域都必须采用直流风。
集中回风空调系统，通常从多产品区域回风，该系统安装成本和运行成本低，但较难防止交叉污染，因此要有zui严格的过滤要求。
3、专用回风型AHU系统

此图所示为新风和回风混合使用的空气系统，以及分别用于单一产品的多个回风空气系统。此配置通常更适用于多产品设施，但同时也可用于有不同温度、相对湿度或空气洁净度需求的地方；或者用于同时有可燃和不可燃物使用的区域。在一个多产品设施中，每一个回风空气AHU都用于单一产品，回风空气不会和其它产品区域相混合，这在很高程度上防止了交叉污染，并且通常可以使用较低效率的过滤器。然而，在多品种生产区采用回风设计时，应该考虑各种因素的影响，如使用更高效率的过滤器，更便捷安全的过滤器更换方式，以及满足清洁要求等，以便有效的防止不兼容产品间的交叉污染。
专用回风型AHU系统(对于多产品区域)通常运行成本低，对过滤要求较低，但通常总安装成本是最高的。