口服固体制剂的空气净化系统的探讨--典型HVAC系统

一、口服固体制剂(非强效化合物)
口服固体制剂(非强效化合物)空气净化流程见下图所示。

图中回风空气过滤器位于洁净室，这会导致洁净室的压差关系随过滤器的阻力而发生变化。因此回风管使用CVD，使空气流量保持恒定。
口服固体制剂新风预处理空气流程见下图所示。

下面分析该系统在实际应用中应注意的问题。
1、关键参数的控制
①口服固体制剂区域，应参照“无菌药品"附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适宜的微生物监控措施。洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10Pa。
②工艺生产过程和工艺辅助生产区要求对关键参数进行控制和保持，以防止产品受到污染，这既包括多产品设施中来自另一种产品的污染， 也包括来自外界或人员的污染。建议采用气锁室或前室，以加强分隔。
③开放式处理区应通过控制产品处理区或气锁室与周围空间之间的气流来维持洁净度。
④建议在污染程度最高的区域内，应通过一个清洁的气锁室 (正压或负压)实现隔离。在使用溶剂的情况下，推荐采纳这种布置，以防止易燃蒸汽进入建筑物。
2、过滤器的选择与使用
①AHU过滤：建议采用MERV7作为后续MERV13/14的预过滤。
②末端过滤：在暴露的口服固体制剂和干型半成品(非无菌)区域，建议达到95%DOP/PAO效率，但终端HEPA过滤器对多产品设施而言可能更为实用。在终端HEPA过滤器被用于交叉污染控制的情况下，95%预过滤有助于延长终端过滤器的使用寿命。
③如有多种产品同时生产，则需要再循环系统采用双重HEPA过滤(一个用于送风，一个用于回风)。
④回风或排风的格栅可以配备易于拆卸的过滤器。同时应考虑过滤器负荷对洁净室增压或气流方向的影响。
3、空气净化措施
①大型设施可以考虑对外部空气进行预处理，然后再分配到局部再循环的AHU，每一个AHU专用于一个产品系列。
②不允许将LEV排气向AHU或一般建筑物再循环。
③具有充足过滤能力的再循环系统不适用于存在溶剂的多产品区域。
④气流及补给空气的输送应从操作人员呼吸区和洁净室人口向空气浮尘源流动。
⑤开放作业区(例如：开放式包衣、压片及胶囊填充)，应采用LEV的相关标准。
⑥如果工人风险的评估结果为低风险，则生产用洁净室内LEV排气再循环需要HEPA过滤。
4、控制与监控
①如有多种产品同时生产，可采用正压或负压气锁室，来避免公用走廊受到污染。
②单一产品或多产品周期性生产设施可以采用正压公用走廊作为连接工艺流程的气锁室。
③建议对周围洁净室进行气流方向的监测和报警(通过压差、热线法速度传感器、空气平衡、流动跟踪等)。
二、口服固体制剂(强效化合物)
下图为口服固体制剂空气流程图。

下面分析该系统在实际应用中应注意的问题。
强效OSD设施除遵守上述OSD的指南，还应符合下列各项要求：
①来自强效干操产品处理区和LEV的排风，在排放到室外之前，需要通过HEPA过滤器过滤、气体洗气塔或其他相应的处理方法的处理。
②排风/回风过滤器的位置应尽可能靠近处理区，以缩短有可能受到污染的空气管道的长度。可使用控制风门来抵消因排风/回风过滤器变脏而产生的洁净室压力上升。
③如果排风/回风HEPA过滤器不在洁净室内，或者在预期空气粉尘较多的情况下，则应采用安全置换型，并配备袋进/袋出外壳和密封型风阀。
④如果因AHU故障而导致产品防护失效，则终端送风HEPA过滤器可防止产品污染回流至风管系统。如果采用100%直流系统，ISPE指南要求送风的zui低过滤为85%。（MERV13或14）。
⑤密闭防护是对这类物质的空气污染进行控制的主要途径。如果生产工艺能够被证实为封闭式，则回风应通过HEPA过滤。如果生产工艺不能被证实为封闭式，则应考虑直流送风系统或回风经过双重HEPA过滤。
⑥当需要往工艺设备添加或从其中移出物料时，应该在防护装置打开处设置LEV，也可根据需要采用其它相关的技术或手段。
⑦只有当其它技术手段都不可行的情况下(如设备维修活动等)，才能将LEV用于溶剂蒸汽的排放。如果在采用LEV的情况下，管道内有可能出现固体物质污染，此时HEPA过滤器可就近安装在洁净室处，置于空气处理机组之前，并且最好在回风管道内的袋进/袋出装置内。
⑧应将与气流或防护失效相关的视听报警信号传送至受控空间，以确保人员的安全。
⑨建议为粉体处理区设置气锁/前室，由此提供一道屏障，以保持其相对于走廊和工艺操作室之间为正压差(该区域也可作为更衣区)。
⑩进人隔离衣脱衣区的气流应相对于走廊和工艺操作室保持负压，以防止微粒脱离衣服。
此外还应注意：
①防止活性物质传播的辅助控制措施是洁净室内的气流方向。应确保送风在通过尘埃源之前首先流过操作人员呼吸区。如有可能，应确保送风从靠近洁净室入口的地方流向尘埃源，最后从远端墙上安装的低位回风口流出。
②建议对产品暴露的受控区域采用专用暖通空调系统。
③建议不要对开放式工艺洁净室排出的空气进行再循环。这些洁净室的空气系统应采用100%排放、直流送风的设计。如工艺过程是封闭的，那么利用回风并经过HEPA过滤也是合理的。
④不建议将来自受控空间的空气再循环到其它区域。
⑤不建议将来自设备后的局部排风(LEV)再循环到洁净室。
⑥建议制订年度检测与预防性维修计划，以确保HEPA过滤系统的完好性。对于在工艺上使用的需要个人防护设备(PPE)的过滤器，应更频繁的进行检测。
⑦为了保持防护的完整性，同时控制交叉污染和排放，应考虑对HVAC系统和工艺设备进行适当的监测和联锁。应对隔离器保护（DP）的性能进行监测。