无菌药品生产的空调净化系统的探讨--典型的HVAC系统

（一）无菌区
无菌区HVAC系统流程见下图：

下面分析该系统在实际应用中应注意的问题。
1、空气净化系统
（1）空气过滤器
①向无菌区提供的空气应通过天花安装式末端HEPA过滤器。这些末端HEPA过滤器构成无菌边界的组成部分，并保护洁净室不受到外部污染。不建议在送风管道中只使用箱式安装的HEPA过滤器。建议为过滤器完好性试验采用测试端口，由此在HEPA扩散器非无菌上游侧导入PAO测试物质，并进行监测。
②通过天花安装式末端HEPA过滤器供给的空气应在地板高程处通过多个回风管道回风。空气处理机组内的回风空气应通过折叠过滤器和袋式过滤器进行过滤，以延长HEPA过滤器的使用寿命。不建议将再循环式HEPA/风机安装在天花板下方作为末端HEPA设备，原因是它们需要在无菌区内进行维修。
③空气处理机组中的过滤器采用折叠过滤器保护袋式过滤器，可延长末端HEPA过滤器的使用寿命。如果末端过滤器在风机之后，而且冷凝排水水封有足够的高度，那么也可采用负压式的空气处理机组。
④单向气流在产品与无菌区内设备和人员产生的微小物和微粒污染之间起到屏障的作用。如果组件和设备没有受到单向气流的保护，则末端HEPA过滤器应设置在产品暴露区的正上方。
（2）局部空气净化
①如果为保持洁净室条件而设置的中央空调系统的风量不足以提供充足的自净换气，或者不足以保护产品、组件和设备，则可以采用辅助HEPA过滤空气再循环系统。可以将经过冷却的空气再循环分配到AHU或UFH中，以保持洁净室的温度。应考虑由局部再循环系统的风机电机产生的热量，否则会在无菌区内产生严重的温度梯度和过热现象。若风机过滤器机组的回风口在低位处，则产生的气流可加强保护功能或加速自净。
②在UFH的工作场所内的气流形式应统一，以确保涡流最小化。周围背景空气不能沿着单向气流的屏障吸入工作区域。单向流区域内应提供ISO 5 级空气，速度0.45m/s±20%。测量位置恰好在过滤器正面的下方15～30cm处。还应测量工作高度处的速度，但如果远离过滤器正面，则测量值可能接近零。在UFH的鉴定过程中，应利用气流流型确定最适宜的过滤器正面速度。应对UFH的工作性能进行监测，并发出警报。
（3）空气净化系统运行
①建议为无菌区设置专用的空气处理系统，并保持全天候运转，以维持压力控制。
②洁净区的HVAC系统必须一天24h、1周7天连续运转。当系统关闭或发生故障时，必须与QA部门一起制定使洁净室恢复正常工作条件的方案。这并不排除系统空闲时降低送风量的可能性。
2、辅助系统
①可通过对空气进行冷却或加湿来控制房间相对湿度。除湿系统通常用于露点低于5℃的状态。
②对于低湿度的洁净室控制，应考虑使用除湿处理。由于大多数产品都是液体，因此，一般情况下不要求低湿度和除湿。
③洁净室的温度应采用恒定送风量通过冷却/除湿盘管的方式来控制。
3、风管系统
（1）材质
风管系统应采用镀锌钢板制作，但暴露于生产区或有湿气的情形除外，在这种情况下，至少应采用304SS不锈钢，且带易清洁涂层。应考虑在洁净室内使用清洁剂。
（2）排风
①由于轧盖操作会有金属微粒产生，从而使操作环境的粒子水平上升，因此轧盖时应设置排风，并且排风点尽量靠近轧盖机，以最大限度减少轧盖区域的微粒数。
②由于无菌区的送风量较大，室外新风可先预处理，并经中央空气处理机组分配至所需区域。
③封闭式清洗设备可能不需要房间排风。但如果房间内设有可开关的排风机，则必须对洁净室的压力进行控制。
（3）风量
①由于A 级（ISO 5级）洁净室需要大量经过处理的风量才能达到单向流状况，因此A 级（ISO 5级）洁净室的空气一般采用再循环的方式。
②如果工艺排风量会发生变化、门频繁开启或门封的完好性随时间发生变化，则应考虑自动压力控制，从而将空间保持在规定的压力限值范围内。
③各区域的送回风管道上均应有风门，以确保正确的风量平衡。无菌室的布局应规定需要保持的压力关系。有暴露产品的洁净室大多数保持正压；而通向这个洁净室的前室依次保留越来越低的正压，直到非受控空间的零基准水平。
④回风管道设置调节阀，以保持洁净室的压力，同时送风管道上设置定风量控制器能够帮助保持流向洁净室的风量恒定。
（4）风口的位置
无菌区内的回风口的位置应靠近地板，最好沿着洁净室的长边尺寸方向两面墙上，以确保气流的均匀性。回风口的数目越多越好。设备和器具不得阻挡回风口。
4、控制与监控
（1）控制
①轧盖区应设置A 级气流保护。
②在不同分级区域之间采用压差控制和设置气锁的方法来最大限度减少来自非控制区域的污染渗入。
③为了最大限度减少来自受控空间以外的污染物的渗入，需要确保空气压差。无菌区应采用正压设计，所有的门对受控区以外洁净度低的相邻区域保持关闭状态。隔离衣穿着区作为气锁室，通过送回风进行处理，相对于受控无菌区保持负压，相对于外部和非受控区保持正压。压差通过气锁室进行测量。
④如果强效产品采用开放式罐装工艺，而且空气中可能存在产品的悬浮粒子，那么可采用正压气锁室达到阻隔目的。达到填充洁净室空气等级的高压阻隔气锁室的压力可以高于无菌填充室。应确定各洁净室压力水平的控制范围，以使压力在该范围内浮动，并持续到达规定的压差。
（2）监控
①建议使用超限报警和记录装置，以进行持续的洁净室压力监测。如果洁净室有严格的环境参数要求，或者产品暴露于环境条件下，则有可能需要持续监测。
②应在受控空间以外的公用控制盘内安装手动/遥控仪表和控制装置或自动控制装置。可以配备一个音响报警器，以指示洁净室压力控制的缺失。这个报警器可以带手动复位装置重置型，并配有硬拷贝输出装置，以指示超范围报警。
5、其它
在清洁消毒之后，可能需要HVAC系统快速恢复洁净室的条件。化学消毒剂及消毒的频率和持续时间可能对HVAC系统的材料有影响。
（二）无菌粉体强效化合物
无菌粉体强效化合物的HVAC系统流程见下图：

该系统在实际应用中应注意以下问题：
①应将工艺操作过程局限在隔离装置内，并为隔离装置提供专用的HVAC系统。
②如果工艺操作致使物料泄漏到洁净室内，则应通过全新风空调系统来保护HVAC系统和系统的其它洁净室不应受到有害化合物的污染。
③排风或回风管可以通过安装HEPA过滤器以保持清洁，并应采用预过滤器作保护。这些过滤器应位于洁净室内，确保穿着隔离衣、使用保护装备的人员可对它们进行维修。由于回风口过滤器阻力的变化，可能需要频繁更换过滤器或采用动态的房间的压力控制。
④如果回风口过滤器的位置远离开放式工艺操作洁净室，则应将它们装在一个防护水平较高的袋进-袋出式过滤器箱体内，并进行相应的标识。这些过滤器含有潜在危害的化合物，当风机故障时要使微粒尽可能少的回至系统。
⑤无菌衣穿着区应有HEPA过滤空气的送风，确保相对于受控无菌区保持负压，相对于非受控空间保持正压。更衣区应通过一个高压的B 级气锁室与B 级无菌灌装间隔开。
⑥脱无菌衣区应通过一个低压气锁室与无菌灌装间隔开。脱无菌衣区相对于非受控侧的相邻空间应保持负压。
⑦进入无菌灌装间的物料应通过一个经HEPA过滤的高压通道、高压箱或消毒器进行传递。离开无菌填充洁净室的受污染物料应通过一个低压通道或低压箱进行传递。
⑧如果无菌产品是粉状的，可能需要极低的相对湿度。此时AHU系统的漏风率必须非常低，以使空气经过除湿步骤后，保持极低的湿度。对此应优先选用正压式AHU系统。