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药厂车间平面布局的讨论

更新时间:2021-12-20  |  点击率:17915

一、厂区总体布置
(一)总体布置的原则
厂区总体布局应符合GB 50187-93《工业企业总平面设计规范》规定,同时应满足新版GMP相关厂房设施的要求。
进行厂区总体布置时,厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局,结合厂区的地理环境、卫生、防火技术、环境保护等进行综合分析,做到总体布置紧凑有序、工艺流程规范合理,以达到项目投资省、建设周期短、产品生产成本低、经济效益和社会效益高的效果。具本应考虑以下原则和要求。
1、下风原则
洁净区、办公区、质检、生活区、仓库等布置在厂前区,并置于该地区主风的上风处,产生有害气体、粉尘的生产区、辅助生产区应置于下风处。兼有原料药物和制剂生产的药厂,原料药生产区布置在制剂生产区的下风处,防止生产时的交叉感染。三废化处理、锅炉房等有严重污染的区域应置于厂区的最大频率下风侧。布置时一般将主要生产区设计在厂区中心,而将辅助车间布置在它的附近。
2、人、物流分流原则
医药工业洁净厂房应布置在厂区内环境清洁、人流货流不穿越或少穿越的地方,为避免人、物对一些生产车间产生干扰,设置人、物流专用大门,方便生产及管理人员出入,仓储区与各生产区或集中辅助生产区之间的物流输送。对生产性质相类似或工艺流程相联系车间要靠近或集中布置。
3、方便输送、有利生产的原则
公用系统(动力设施、公用工程)应设置在各生产区域都比较近的位置,以降低物流输送的总费用。车库、仓库、堆场等布置在邻近生产区的货运出入口及主干道附近,防止人、物流交叉,方便厂区内外运输短捷顺直。
4、工程管线综合布置原则
一个药厂工程管线主要有水流管路、输变电线路、动力管路、物流管线、通信线路等,种类繁多、布置复杂一般要求管线之间、管线与建筑物、构筑物之间尽量相互协调,确保安全生产、方便施工、便于检修。管线变化、延伸应当在竣工图上明确记载,以便今后的扩建、改造与维修。
5、近期建设与远期的发展相结合的原则
工厂布置设计的合理性很重要,在一定程度上给生产及生产管理、产品质量、质量检验工作带来方便和保证。在设计上既要适当考虑工厂的发展远景和标准提高的可能,又要注意今后扩建时不致影响生产以及扩大生产规模的灵活性。目前国内不少中小制剂药厂都采用大块式组合式布置,这种布局方式能满足生产并缩短生产工序的路线、方便管理和提高工效、节约用地并能将零星的间隙地合并成较大面积的绿化区。
6、生态环境,净化空气
按照生产区、行政区,生活区和辅助区的功能要求,规划一定面积的绿化带,在各建(构)筑物四周空地及预留场地布置绿化,使绿化面积最好达50%以上。绿化以种植草坪为主,辅以常绿灌木和乔木,这样可以减少露土面积,有利于保护生态环境,净化空气。厂区道路两旁植上常青的行道树,不能绿化的道路应铺成不起尘的水泥地面,杜绝尘土飞扬。
7、其它
危险品库应设于厂区安全位置,动物房的设置应符合GB 14925《实验动物环境及设施》的有关规定,布置在僻静处,并有专用的排污和空调设施。
(二)厂区总体布置实例
实例1:下图为某制药企业厂区总体布局图,通过对厂区布局图分析有以下特点:
①充分考虑该地区主导风向--东南风,将废水处理和原料药车间布置在下风侧。
②办公区、生活区、生产区分区布置。
③厂区人流、物流无交叉污染。
④建筑物周边留有足够的绿化面积。
⑤考虑了工厂未来发展预留。

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实例2:下图为某中药生产企业厂区总体规划布置示例图。
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二、分区及隔离
(一)药品生产环境的分区
根据生产工艺和药品质量的要求,需对生产车间的环境进行划分,国内外在药品生产环境的分区上趋于一致,通常分为以下4个区域。
1、室外区
室外区(黑色区)是厂区内部或外部无生产活动和更衣要求的区域。通常与生产区不连接的办公室、机修加工车间、动力车间、化工原料储存区、餐厅、卫生间等在此区域。
2、一般区和保护区
一般区和保护区(非控制区,制药黑色区)是厂房内部产品外包装操作和其它不将产品或物料明显暴露操作的区域,如外包装区、QC实验区、原辅料和成品储存区等。
一般区:没有产品直接暴露或没有直接接触产品的设备和包材内表面直接暴露的环境。如无特殊要求的外包装区域,环境对产品没有直接或间接的影响,环境控制只考虑生产人员的舒适度。
保护区:没有产品直接暴露或没有直接接触产品的设备和包材内表面直接暴露的环境。但该区域环境或活动可能直接或间接影响产品。如有温湿度要求的外包装区域、原辅料及成品库房、更衣等。
3、洁净区
洁净区(制药灰色区)是厂房内部非无菌产品生产的区域和无菌药品灭(除)菌及无菌操作以外的生产区域。非无菌产品的原辅料、中间产品、待包装产品,以及与工艺有关的设备和内包材能在此区域暴露。如果在内包装与外包装之间没存隔离,则整个包装区域应归入此等级的区域。
4、无菌区
无菌区(制药白色区)是无菌产品的生产场所。生产过程各环节对环境级别的具体要求见下表:
最终灭菌产品和非最终灭菌产品的生产操作示例分别如下:

洁净度级别

最终灭菌产品的生产操作示例

C级背景下的局部*

高污染风险的产品灌装

C级

1、产品灌装

2、高污染风险产品的配制和过滤

3、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装

4、直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。

D级

1、轧盖

2、灌装前物料的准备

3、产品配制和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的*

1、处于未*密封状态下产品的操作和转运,如产品灌装、分装,压塞、轧盖等

2、灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制

3、直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未*密封状态下的转运和存放

4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B级

1、处于未*密封状态下的产品置于*密封容器内的转运

2、直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C级

1、灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制

2、产品的过滤。

D级

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

(二)不同洁净区域的隔离
洁净分区是平面规划上防止污染和交叉污染的有效措施之一,不同洁净区域的隔离也是一种有效措施,特别是防止由空气流动引起的污染和交叉污染的有效措施。
根据空气洁净技术原理,隔离可以分为以下三类:
物理隔离:利用平面规划时设置的抗渗性屏障,对可能引起污染和交又污染的空气流动进行物理阻隔。物理隔离适用于尘源无法实现局部排尘的场合,例如,尘源设备形状特殊,排尘吸气罩无法安装,只能在较大范围内进行物理隔离。
静态隔离:即压差隔离。在平面规划时,把需正压或负压大的房间设在尽头成中心。
动态隔离:即流动气流隔离。在平面规划时,在有常开洞口的区城考虑动态隔离。
1、静态隔离
通过在两个相邻区城之间建立压差,可防止空气由于某种原因的带动而通过区城间的缝隙或开门瞬间,由低压一侧进入高压一侧而造成污染。洁净室的静压差实质上是在该室门窗关闭条件下,定量空气通过门窗等缝隙向外(内)渗透的阻力。缝隙越小,渗过定量空气需要的压差Δp越大,此时通过缝隙的速度也越大。如通过某小缝障时在5Pa压差下的渗透量和某大缝隙在1Pa压差下的渗透量若相同,则通过小缝隙的速度将要打2.23倍。反过来说,缝隙越小,在定压差下,空气通过缝隙的流量越小。可见在Δp=5Pa时,缝隙的渗透速度可达2.37m/s,则另一面的空气要渗过缝隙,必须有大于2.37m/s的速度,这是很难遇到的。
2、动态隔离
对于一个常开的洞口来说,要靠压差来抵挡洞口另一侧的污染是不现实的。例如,一个0.2m*0.2m的洞口,当其两侧房间维持5Pa压差时,通过该洞口从一边流向另一边的空气量将达到146m3/h,对于不是很大的房间来说,补充这样多的新风是很困难的。然而有时平面规划中必须在相邻区域间开这样的洞口,为了解决洞口的污染问题,德国最早提出的用流动空气抵抗污染的概念,此方法也被国际标准ISO明确用于隔离污染,其主要特点是让通过孔洞的气流速度大于0.2m/s。值得注意的是,这一速度不适用于开门这种孔洞较大的情况。之所以采用0.2m/s的气流速度是因为除非直接向洞口吹风,正常情况下洞口外侧的气流流动速度一般小于0.2m/s,不容易穿过有速度大于0.2m/s的外流气流的洞口进人洞口内侧。假定此洞口的大小仍为0.2m*0.2m,则保持0.2m/s的外流气流速度时,两侧只需约0.04Pa的压差。如果在防止来自洞口外的污染的同时还要防止来自于另外相邻区域的缝隙的污染,则上述这点正压差是微不足道的,要对洞口采取其它措施了。
3、生物隔离
生物隔离是为了防止生物医药产品之间,特别是那些采用存活生物的制造过程产生交叉污染,而采用专用设施、设备和封闭系统。生物隔离一般分为两次隔离。一次隔离设施是安全设备(生物安全柜)、 密闭容器、封闭式生产系统和其他工程控制装置,这种设计在zui大程度上控制污染源,是源头隔离的一种方法。二次隔离是采用辅助设备或系统防止污染源向房间环境扩散,保护了外部环境,常采用负压的方法,使邻近车间的气流反向流进隔离区,从而有效地防止生物源外流。要特别注意的是负压的系统方式与除悬浮微粒的静态隔离方式压差是相反的。
三、洁净车间的布置
药物制剂车间多采用集中布置,车间的平面形状以长方形居多,常用的宽度为12m、15m、18m,高度主要决定于工艺、安装和维修要求,同时也要考虑通风、采光和安全要求。车间可以建成大框架、大面积、大块玻璃为固定窗的无开启窗的厂房,有利于生产时按区域概念灵活分隔房间,也便于以后工艺变更、更新设备或进一步扩大产量。
(一)车间布置的内容
药厂生产车间一般由以下几部分组成,根据其作用不同可分为:
①生产设施(各工序操作间、控制室及原材料、辅料、包装材料、成品等存放室)。
②生产辅助设施(除尘室、通风室、动力房、配电房、机修房、化验室、空调室等)。
③生活、行政设施(车间办公室、会议室、更衣室、卫生间等)。
④其它特殊用房(工具及工作服洗涤、干燥、存放室,气闸室、空气吹淋室等)。生产车间布置就是把上述各设施、车间各工段、车间内各设备进行合理布置,使施工安装、设备维护和检修方便,降低基建时工程造价,避免人流和物流紊乱等问题,车间建成后保证生产正常进行。
(二)生产洁净区布置的方式
生产洁净区一般由洁净区、准洁净区、辅助区三部分组成。洁净区由洁净室和洁净室内走廊组成,有洁净度级别的要求;准洁净区包括人身净化区、物料净化区和洁净外走廊三部分,有的要求达到一定的洁净度,有的只要求有洁净送风;辅助区包括净化空调机房、技术夹层、纯水站、气体净化站及其他辅助设施,这部分没有洁净要求,只要求清洁。生产洁净区的平面布置可以有以下几种方式:
①外廊环绕式:走廊在外围洁净室环绕,称为外廊,外廊可以有窗和无窗,兼作参观和放置一些设备用,外窗必须是双层密封窗。
②内廊式:与外廊环绕式相反,洁净室设在外围,而走廊设在内部,这种走廊的洁净度级别一般都较高,有时甚至达到洁净室的级别。
③两端式:洁净区设在一边,另一边设准洁净区和辅助用房。
④核心式:以洁净区为核心,上下左右被各种辅助用房和隐蔽管道的空间包围起来,这样不仅可以避开室外气候对洁净区的影响,同时节约了用地,缩短了管线,减少了冷热能耗,是一种节能的布置方式。
(三)洁净车间布置原则
药品生产车间的布置应符合以下原则:按工艺流程合理平面布置;严格划分洁净区城;防止污染和交叉污染;方便生产操作。生产区应有足够的区域合理安放设备和物料,防止污染和混淆,还应考虑原辅料、半成品储存面积,设备清洗的面积,清洁工器具的面积等。
布置生产车间时应满足以下基本要求:
(1)生产操作间要按工艺流程布置,减少生产流程的迂回或往返。下图为某口服液生产车间的平面布置图,由于是按工艺流程进行的分区,因此布置合理紧凑、流畅。

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(2)称量室宜靠近原辅料存放室或原辅料库,其洁净级别与配料室相同。原辅料、半成品存放室与生产区的距离要近,避免途中污染。(3)操作间内设置必要的工艺设备及放置与生产有关的物品。操作区、储存区不得用作非区域内工作人员的通道。布置上要避免无关人员或物流通过生产区域。
(4)人员和物料的出入口应分别设置,原辅料和成品的出入口也应分开,防止原材料、中间体和半成品间的交叉污染。极易造成污染的物料和废弃物可设置专用出入口。
(5)空气洁净度高的房间或区域宜布置在人员最少到达的地方,并宜靠近空调机房。不同洁净级别的房间或区域宜按空气洁净度的高低由里向外布置;洁净度相同的房间或区域的布置则宜相对集中。洁净度不同的房间之间相互联系时,要有防止交叉污染的措施。如气闸室、空气吹淋室、缓冲间或传递窗(柜)等。
(6)人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化用室和设施,净化用室的设置要求与生产区的洁净级别相适应,人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不应设在洁净区内,如需设置应在电梯前设气闸室或其它确保洁净区空气洁净度等级的措施。
(7)对D级的生产区可将设备及容器具清洗室布置在本区域内;对*与B级生产区宜设在本区域外,其洁净级别可低于生产区一个级别。
(8)洁净工作服的洗涤与干燥室可设在低于生产区一个洁净级别的区域。无菌服装的整理与灭菌室须设在与生产区洁净级别相同的区域。
(9)工具洗涤及存放室、维修保养室宜设在洁净区外。盥洗室应在生产区外间,卫生间及浴室可设在更衣区。
(10)宜尽量减少洁净区域的面积,洁净室内只应放置必要的工艺设备和设施,室内工作人数应控制在zui低限度。同时,还应考虑到使原材料、半成品和成品存放区面积与生产规模相适应。
最终灭菌大容量注射剂生产平面布置示意图:(参考)

非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产平面布置示意图:(参考)

四、洁净车间环境参数及控制
根据GMP要求,为保证药品有洁净的生产环境,在厂房设施的性能确认中,应对洁净区的悬浮粒子数、沉降菌数进行确认,同时应对洁净区的换气次数、风速、温度和湿度、压力差、照度、新鲜空气量等作出必要的规定。
1、断面风速
对于*区断面风速的要求为0.36~0.54m/s,一般情况下,尽可能在B级或C级环境内,用局部层流方式达到*要求。
2、换气次数
我国《药品生产质量管理规范》推荐,在一般情况下要求的换气次数根据洁净度的要求不同分别为:洁净度B级的换气次数40~60次/h,洁净度C级的换气次数20~40次/h,洁净度D级的换气次数6~20次/h,并指出换气次数应根据热平衡和风量平衡计算加以验证。
3、温度和相对湿度
洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。当药品生产无特殊要求时,*、B级的洁净室(区)一般控制温度为20~24℃,相对湿度为45%~60%;C级、D级洁净室(区)一般控制温度为18~26℃,相对湿度控制为45%~65%。当工艺和产品有特殊要求时,应按这些要求确定温度和相对湿度。
4、压力差
洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。GMP要求在洁净室与邻近洁净度较低的空间之间保持一个可测量的压差(DP),中国不同空气级别之间的DP值规定为不小于10Pa,FDA建议值为10~15Pa。在工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易燃和易爆物质的工序,生产强过敏性药物等,其操作室应与相邻房间或区域保持相对负压。
5、照度
洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300lx;辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于3001x,但不能低于1501x;对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。
6、新鲜空气量
洁净室内应保持每人每小时的新鲜空气量不少于40m3。新鲜空气量应为单向流洁净室总送风量的2%~4%;非单向流洁净室应为总送风量的10%~30%,补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量。
五、洁净厂房的清洁和消毒
制药企业洁净厂房内表面必要时可采用化学、物理或其它的方式进行定期的清洁和消毒,杀灭病原微生物,使微生物总量控制在洁净环境日常监测的范围内,以防止微生物对生产车间环境可能的影响及污染。
洁净环境常用的消毒方式有:甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸和其它消毒剂熏蒸等。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围,灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致,且应当经过验证。生产中应该根据具体情况选择*的消毒方式以保证洁净环境达到规定的要求。
1、清洁剂和消毒剂的要求
清洁剂应具有高效、环保、无残留、水溶性强、浓度明确或配制简便等特性。供应商应具备专业资质。每个最小包装单位上均有标识清晰的生产日期和有效期。使用符合卫生部颁布的《消毒管理办法》要求的消毒剂,每月轮换交替使用,以防止微生物产生耐受性。
2、清洁标准
通过清洁的洁净厂房要求所有清洁项目达到无尘、无痕、无脱落物、整洁。
无尘:指墙面、地面、设施的表面无灰尘,粉尘。
无痕:指地面、墙面、设施无施工遭留痕迹,地面无行车痕迹。
无脱落物:指无纤维、墙皮等脱落物。
整洁:指清洁过程有条不紊,清洁现场、使用的工器具自身洁净,摆放齐整。
3、清洁/消毒操作
①制定标准操作程序规定消毒剂的配制方法,消毒剂应现配现用。
②针对不同的消毒对象制定适宜的清洁/清毒方法和频次。清洁消毒对象包括墙面、地面、设备、地漏、洗手池、空调风口等。
③洁净区域内,在清洁完一个生产房间后,使用过的拖把、洗涤车等清洁工具需要清洗后才能进行下一个生产房间的清洁。
④清洁/消毒工作结束后应及时进行记录。
⑤通过季度和年度环境监测报告的数据分析,评估清洁/消毒方法的有效性。